Laskin DL, Fakhrzadeh L, Laskin JD. Nitric oxide and peroxynitrite in ozone-induced lung injury. Adv Exp Med Biol. 2001; 500: 183-90.

組織損傷に関連する炎症反応の特徴の1つは、損傷部位でのマクロファージの蓄積である。これらの細胞タイプは、炎症性サイトカインと細胞毒性メディエーターを放出して、侵入している病原体を破壊し、創傷修復を開始する。ただし、過剰な量で生成された場合、これらのマクロファージ由来メディエーターは実際に組織損傷の一因となる可能性がある。このプロセスには、標的組織への直接的な損傷と炎症反応の増幅の両方が含まれる。特に興味深いマクロファージ由来メディエーターの1つのグループは、さまざまな毒性物質によって引き起こされる組織の損傷に関係している一酸化窒素とペルオキシ亜硝酸を含む反応性窒素中間体である。私たちの研究室は、オゾンなどの酸化剤によって誘発される肺損傷における反応性窒素中間体の役割を調査した。オゾンを吸入すると、上皮細胞の損傷とII型細胞の過形成が起こる。これは、下肺での活性化マクロファージの蓄積と関連しており、毒性の原因となることが証明されている。オゾン毒性におけるマクロファージ由来の反応性窒素中間体の役割を分析するために、誘導型一酸化窒素合成酵素（NOSII）の遺伝子を欠くトランスジェニックマウスを使用した。野生型コントロール動物をオゾン（0.8 ppm）で3時間処理すると、気管支肺胞洗浄（BAL）液タンパク質が増加し、曝露後最大24〜48時間に達した。これは、肺胞マクロファージによるNOSIIタンパク質とmRNAの発現の増加、および一酸化窒素とペルオキシ亜硝酸の増加した生産と相関していた。オゾンを吸入すると、肺にニトロチロシン残基が出現する。これは、ペルオキシ亜硝酸塩による損傷のin vivoマーカーである。対照的に、NOSIIノックアウトマウスでは、BALタンパク質は増加しておらず、これらのマウスがオゾン誘発性上皮損傷から保護されていることを示した。さらに、トランスジェニックマウスからの肺胞マクロファージは、オゾン吸入後でも一酸化窒素またはペルオキシ亜硝酸を生成しなかった。肺組織におけるニトロチロシンの形成の証拠もなかった。これらのデータは、オゾン誘発性肺損傷が反応性窒素中間体によって媒介されることを示している。